1. Staffel: Duelist Kingdom

Die 1. Staffel der 2. Serie handelt vom Königreich der Duellanten, ein von Maximillion Pegasus veranstaltetes Turnier. Indem er mit seinem Millenniumsauge die Seele von Yugis Großvater stiehlt, zwingt er Yugi, daran teilzunehmen; gewinnt Yugi, gibt Pegasus die Seele wieder frei. Dazu stiehlt Pegasus auch die Seele von Kaibas kleinem Bruder Mokuba um Yugi und Kaiba gegeneinander antreten zu lassen. Das Turnier ist ein Vorwand, um an Yugis Millenniumspuzzle heranzukommen. Denn der, der alle Millenniumsgegenstände besitzt, soll große Macht erlangen; später erfährt man jedoch, dass Pegasus mit den Gegenständen nur seine verstorbene Frau (US: Cecilia Pegasus) wiederbeleben will. Im Endspiel gegen Pegasus ist letztendlich Yugi siegreich und wird zum König der Spiele ernannt. Gegen Ende der Staffel wird Pegasus von Yami Bakura noch seines Millenniumsauges beraubt. Die erste Staffel hat noch drei kurze Anhänge: Im ersten Anhang wird Rebecca Hawkins (jap.: Rebecca Hopkins) vorgestellt. Im zweiten Anhang, „Virtuelle Welten", wird Kaiba vom Vorstand seiner eigenen Firma in eine virtuelle Welt entführt. Yugi, Joey, Mokuba und Mai können ihn befreien und die „Fünf-Götterdrachen" des Vorstands besiegen. Dadurch werden die 5 Mitglieder des Vorstands ihrerseits in die virtuelle Welt verbannt.

Schließlich dreht sich der dritte Anhang um das Würfelspiel „Dungeon Dice Monsters".

2. Staffel: Battle City Duels

In der 2. Staffel veranstaltet Seto Kaiba ein Turnier, das Battle City-Turnier, mit dem er die „3 Ägyptischen Götterkarten” bekommen will, die Karten der drei mächtigsten ägyptischen Götter. Er selbst bekommt von Ishizu Ishtar die Karte „Obelisk, der Peiniger” (engl.: „God of Obelisk"). Die anderen 2 Karten besitzt ihr Bruder Marik, der sie aus ihren Verstecken gestohlen hat. Die 3 Karten sind die Stärksten im ganzen Spiel, sie sind sogar stärker als die „Exodia”. Später gewinnt Yugi „Slifer, den Himmelsdrachen” (engl.: „God of Osiris") von Marik. Doch Marik besitzt noch die 3. ägyptische Götterkarte „Geflügelter Drache des Ra" (engl.: „God of Ra"). Marik will mit allen Mitteln das Millenniumspuzzle von Yugi bekommen, weil er dadurch Herrscher der Welt werden will. (Zumindest in der 4Kids-Version. Im japanischen Original will Marik den namenlosen Pharao töten, weil er ihn dafür verantwortlich macht, seinen Vater getötet zu haben). In der Endrunde werden Mai und Bakura von Marik ins „Reich der Schatten” verbannt, da sie ihren Kämpfe mit ihm verloren haben.

3. Staffel: Enter the Shadow Realm

Die 3. Staffel setzt inmitten des Finales des Battle City-Turniers ein. Das Luftschiff, mit dem die Finalisten reisen, wird auf einer schwimmenden Festung durch Noah Kaiba zum Landen gebracht. Yugi, Kaiba sowie Yugis Freunde werden von den Big 5, dem ehemaligen Vorstand der Kaiba Corp., in eine virtuelle Welt verbannt. Dort müssen sie alle einzeln gegen die Big 5 in Duel Monsters antreten, weil diese deren Körper haben wollen um, wieder in die reale Welt zu gelangen. Es stellt sich heraus, dass Noah der lange verstorbene Stiefbruder von Kaiba ist, der sich an diesem rächen will. Später erscheint auch noch Gozaburo Kaiba, der Stiefvater von Seto und leibliche Vater von Noah. Am Ende können alle dank Noahs Hilfe entkommen und mit dem Luftschiff fliehen. Nun beginnt erst das Finale des Battle City-Turniers, in dem Joey von Marik besiegt wird, wodurch Joey längere Zeit bewusstlos ist, jedoch gelangt er nicht ins „Reich der Schatten“. Doch im finalen Duell kann der Pharao Mariks böse Seite besiegen und seine gute Seite retten, wodurch alle gefangenen Seelen wieder frei sind.

4. Staffel: Waking the Dragons

Die 4. Staffel setzt nach dem Ende der dritten Staffel ein. In dieser Staffel geht es um einen mysteriösen Bösewicht namens Dartz, der durch die Seelen starker Duellanten, die er mithilfe einer mächtigen Duel Monsters-Karte (Siegel von Orichalcos) "sammelt", die große Bestie Leviathan wieder auferstehen lassen und mit ihr die Welt zerstören will. Dazu übernimmt er sogar die Kaiba Corporation. Um seinen Plan zu verwirklichen, will er Yami Yugi in einem Duell die Seele rauben. Nach vielen Duellen, in denen viele, darunter auch der kleine Yugi, der Seele beraubt werden, ist der große Leviathan fast auferstanden, nur noch die Seelen von Kaiba und Yami Yugi fehlen. In einem letzten Duell will Dartz, der Anführer der Doom (jap.: Doma) Organisation, die Seelen beider stehlen. Kaiba scheitert im Duell und verliert seine Seele. Doch schließlich kann Yami Yugi Dartz besiegen und alle gefangenen Seelen wieder freisetzen.

5. Staffel: Grand Championship/Dawn of the Duel

Der 1. Teil der 5. Staffel handelt von einem kurzen Turnier, das Kaiba ausrichtet, um den Ruf seiner Firma wieder zu verbessern. Der Sieger des Turniers hat am Ende die Ehre, gegen Yugi anzutreten. Insgesamt treten die besten Duellanten aus aller Welt an; dazu gehören abgesehen von einigen unbedeutenden Duellanten auch Rebecca Hawkins, Joey und Yugis Großvater. Allerdings schleicht sich einer von Kaibas deutschen Konkurrenten, Siegfried von Schröder, ein und infiziert Kaibas Computersystem mit einem Virus. Ein Junge, den alle für nett hielten, stellt sich als dessen Bruder Leon heraus, der das Turnier knapp verliert, Yugi aber helfen kann, den Virus zu stoppen.

Im 2. Teil der 5. Staffel dreht es sich um Yami Yugis Vergangenheit. In Ägypten wird er von Yami Bakura zu einem ultimativen Spiel der Schatten aufgefordert, in dem sich die Ereignisse des alten Ägyptens wiederholen. Nachdem er sein Gedächtnis wiedergefunden hat, erfährt er unter anderem, dass sein richtiger Name Atem lautet. Er zerstört mit Hilfe einer Fusion der drei Göttermonster die Personifizierung des Bösen: Zorc/Yami Bakura.

Nach Rückkehr in die Gegenwart muss Atem in einem letzten Kampf beweisen, dass er und Yugi bereit sind, getrennte Wege zu gehen. In einem zeremoniellen Duell muss Yugi es schaffen, ihn zu besiegen. Durch die Erfahrung, die er dem Pharao zu verdanken hat, gelingt dies Yugi auch. Er erhält den Titel „König der Spiele" und Atem kehrt in die Geisterwelt ein. Nach dem Abschied stürzt das Grabmal ein, in dem das Duell stattfand. Die Millenniumsgegenstände fallen in eine Felsspalte. Nach einem Satz von Yugi endet hier Yu-Gi-Oh!.

Zusatzstaffel: Capsule Monsters

Die zusätzliche Staffel Capsule Monsters wurde nach dem Start der Nachfolgeserie Yu-Gi-Oh! GX im Auftrag von 4Kids Entertainment für die USA produziert und weicht von der ursprünglichen Handlung ab. Die Duellanten kämpfen nicht mit Karten sondern mit Monstern, welche in Kapseln eingesperrt sind. In dieser Staffel bekommen auch Tristan und Tea, die sich eigentlich nur im Hintergrund aufhalten, eine tragende Rolle.