Die Serie spielt im New York der 1920er Jahre. Hauptcharaktere sind dabei die ziemlich unorthodoxe Exorzistin des Magdalena-Ordens Rosette Christopher und ihr Assistent Chrno (im Anime: Chrono), einer von vielen Teufeln, der seine wahre Identität hinter einem menschlichen Körper versteckt. Vereint kämpfen sie gegen das Böse und gegen den Teufel Aion.

Beide arbeiten für den Magdalena-Orden, einem Orden der Kirche der etwas anderen Art: Sie haben es sich zur Aufgabe gemacht die Menschheit vor Monstern und Teufeln zu beschützen. Dies schließt auch die „7 Apostel“ ein; zu den auch „Asmaria Henrique“ (im Anime: Azmaria Hendric) und „Joshua Christopher“ -Rosettes Bruder- gehören. Die Teufelsjagd geschieht nicht durch Gebete, sondern mit speziellen Waffen, die von „Senior“/„Elder“, einem Mitglied des Ordens, entwickelt wurden. Er erarbeitete die Kugeln „Sacred“ (gefüllt mit geweihtem Öl), „Gospel“ (aus speziellem Silber mit goldenen Beschwörungsformeln in Runenform) und „Spirit“ (beinhaltet einen echten, kleinen Teufel).

Diese Kugeln helfen Rosette bei der Teufelsjagd. Doch sie und Chrno sind hinter einem bestimmten Teufel her: Dem „Sünder Aeon“/„Sinner Aion“. Dieser hat vor vier Jahren ihren Bruder „Joshua“ entführt. Aeon benötigt die Apostel um „den Himmel zur Erde und die Erde zum Himmel“ zu verändern. Jeder Apostel verfügt über heilende Kräfte und eine Eigenschaft: Joshua z. B. verkörpert die Hoffnung, Asmaria verkörpert die Nächstenliebe.

Im Kampf gegen das Böse treffen Rosette und Chrno auf Unterstützung durch Satella Harvenheit. Sie ist deutscher Abstammung und eine „Juwelen-Hexe“/„Jewel-Witch“. Sie verfügt über viel Geld und hasst Teufel, da Ihre Sippe von Teufeln vernichtet wurde. Trotzdem gibt sie nicht auf und sucht nach ihrer älteren Schwester. Im Verlauf der Geschichte werden Rosette und Satella und sogar Chrno zu Freunden, obwohl die beiden Frauen immer wieder sich gegenseitig als besser profilieren wollen.